Nel 1906, come gemello dell'"Orient Express" e con la denominazione di "Simplon Orient Express", venne istituito il servizio tra Londra - Calais - Parigi - Losanna - Milano utilizzando il nuovissimo traforo del Sempione, all'epoca il più lungo d'Europa. Il servizio era gestito dalla "Compagnie Internationale des Wagons Lits et des grands Express Europeens" (CIWL), che puntava su una destinazione dell'Europa dell'est e del Medio oriente. L'Impero austro-ungarico era tuttavia decisamente contrario a questo progetto, in quanto voleva solo un treno, l'"Orient Express", che fermava nelle città più importanti dell'impero. Nel 1908 la CIWL prevedeva un prolungamento della relazione fino a Trieste, porto con un traffico di 6 milioni di tonnellate di merci, ma il capolinea fu poi limitato a Venezia, in quanto Trieste era un porto austriaco e sede della compagnia navale Lloyd, che trasportava le vetture del concorrente "Orient Express" tra Costanza e Costantinopoli.

Negli anni a seguire, il "Simplon Orient Express" ha subito diverse variazioni di percorso, anche a causa della guerra nella Ex Jugoslavia che ne ha fortemente compromesso il funzionamento.

All'inizio del nuovo millennio il treno "Simplon Express" ha effettuato servizio notturno tra Ginevra e Venezia. La tratta Venezia-Trieste-Lubiana-Zagabria-Vinkovci è stata soppressa. Il 14 dicembre 2009 quello che restava del treno espresso notturno "Simplon Express" Ginevra-Venezia è stato soppresso momentaneamente, per riprendere successivamente grazie alla Belmond Management Limited. (fonte Wikipedia)